不育是影响15-20%育龄夫妇的公共卫生问题。不孕不育的原因主要有高龄、输卵管梗阻和多囊卵巢综合征(PCOS)等。无法怀孕对心理、社会和生殖健康都有着重要影响。

不孕症指夫妻在正常性生活条件下未能怀孕的情况，是一个全球性的问题，影响着数百万人口。

近年来，研究人员发现，亲吻肽可以用于不孕症的治疗，这为解决不孕不育问题提供了新途径。

一、什么是亲吻肽？怎么被发现的？

（1）亲吻肽的主要功能

亲吻肽（kisspeptin）是Kiss-1基因的产物，Kiss-1基因编码亲吻肽前体，前体水解后生成kp-54、kp-10等小分子肽，它们被共同归类为kisspeptin。亲吻肽能够刺激性腺激素的分泌，而且影响生殖功能。

亲吻肽释放后，与g蛋白偶联受体(GPR54)结合，刺激下丘脑神经元释放促性腺激素释放激素（GnRH），GnRH控制垂体分泌促性腺激素(LH和FSH)和性类固醇，垂体释放的这些激素将进一步作用于性腺，最终产生生殖细胞。

KiSS-1与GPR54一起组成的KiSS-1/GPR54系统参与下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能的调节，亲吻肽合成后分布于该生殖轴，女性亲吻肽在中枢下丘脑、垂体和卵巢中都能被检测到，它同时具备了中枢及外周调节作用。

（2）亲吻肽的探索之路

2001年，亲吻肽被证明是孤儿G蛋白偶联受体54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）的内源性配体。最初，编码亲吻肽的基因Kiss-1被认为是一种抑制肿瘤转移的基因片段，所以最初该基因的产物也被称为肿瘤迁移抑制因子。

直到2003年，人们才发现亲吻肽在调节生殖功能方面的作用。

研究人员在性腺功能低下的个体中发现，他们的GPR54基因中有一个突变。并察觉到，那些缺乏GPR54的人和小鼠，他们的下丘脑无法促使垂体分泌足够的促性腺激素，但对外源性GnRH的反应则没有影响。

在这些初步了解的基础上，一些实验室开始系统研究亲吻肽调节促性腺激素释放激素的神经通路以及其细胞和分子机制。

这些研究最终证实，亲吻肽与人类性成熟和生殖功能存在密切联系。亲吻肽可作用于生殖轴，它能够通过调节性腺激素的分泌和生殖细胞的发育来促进人类的生殖功能。

（3）亲吻肽的青春期启动作用

亲吻肽也被认为是青春期开始的关键调节器。研究发现处于青春期的大鼠下丘脑区域Kiss1 mRNA表达活跃，Kiss1 mRNA表达增加说明了亲吻肽的合成增加，这证明亲吻肽可能对啮齿类动物的青春期启动有着重要作用。

如果向未成熟的雌性大鼠侧脑室注射亲吻肽，其下丘脑—垂体—性腺轴（HPG）将会提前发育，雌性的生殖功能主要由下丘脑-垂体-性腺轴调控，这一点也证明了亲吻肽在青春期启动时的调节作用。

二、亲吻肽对男、女性生殖内分泌的调节作用

（1）调节女性的月经周期并促进排卵，调控促性腺激素

亲吻肽与不孕症的两大病因密切相关。在不孕不育患者中，神经内分泌失调是其常见病因之一。亲吻肽主要在下丘脑GnRH神经元的上游起作用，它收到性激素反馈调节，可以将反馈作用和代谢信号传递给生殖轴。

亲吻肽可以通过与下视丘-下丘脑区域的受体结合来刺激释放GnRH，从而增加垂体促黄体生成激素（LH）和卵泡刺激激素(FSH)的分泌，调节女性的月经周期并促进排卵。

卵巢功能异常疾病是临床上引起不孕的另一重要因素，这类疾病也与女性生殖内分泌密切相关。其中，多囊卵巢综合征（PCOS）是引起不孕症的常见病因。多囊卵巢综合症是一种同时具有代谢异常及内分泌异常表现的疾病。大量临床数据表明，生殖轴的紊乱是PCOS的发生的关键病因。

而亲吻肽作为调节HPG轴的关键分子，在PCOS发生发展中也有一定的作用，JeonYE等研究发现PCOS患者血清中亲吻肽水平会有显著的上升。

翟君钰等收集多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢早衰(POF)、原发性卵巢功能不全(POI)及正常育龄期女性月经1-3天基础血清样本，应用酶联免疫吸附实验（ELISA）对所有样本中亲吻肽的浓度进行定量检测。该检测结果显示，PCOS、POF、POI患者血清中亲吻肽浓度明显高于正常对照组。而正常育龄女性血清中亲吻肽浓度在整个月经周期中呈现规律变化的趋势。

月经期血清亲吻肽浓度与卵巢功能异常存在一定程度的联系。当患者基础期血清亲吻肽浓度有不同程度的升高时，发现LH、FSH浓度也会随之升高，进一步证明了亲吻肽与女性生殖内分泌的关联性。

（2）男性血浆中亲吻肽浓度升高会显著增加循环LH，FSH和睾酮水平

Dhillo等人进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，旨在确定提高循环吻肽水平对男性志愿者促卵泡激素(FSH)或促黄体生成素(LH)和睾酮的影响。

在招募6名男性志愿者后，每个受试者（n = 6）以随机顺序接受90分钟静脉输注kisspeptin-54（4 pmol/kg·min）和对照输注生理盐水（0.9%）至少3天。

输注后测量两组血浆LH，FSH和睾酮浓度，发现与盐水输注相比，Kisspeptin-54输注显著增加了血浆LH，FSH和睾酮浓度。

这说明静脉输注亲吻肽后，血液中亲吻肽浓度增加会促进男性性激素的分泌，提示亲吻肽可能具有改善激素引起的性功能障碍的作用。

四、亲吻肽在体外受精治疗不孕不育时发挥重要作用

体外受精(IVF)是不孕症的常用治疗手段。在发达国家，约有2-3%的新生儿来自体外受精。但体外受精的过程可能导致一种潜在的危及生命的疾病——卵巢过度刺激综合征（OHSS）。

卵巢过度刺激综合征是体外受精治疗中最常见和最危险的并发症之一，它可导致大量卵巢增大，腹水，胸水，肾衰竭，急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。

当前，体外受精治疗期间最常用的促排卵制剂是人绒毛膜促性腺激素（HCG），其作用持续时间过长，且持续超过1周，往往是诱发OHSS的主要原因。

亲吻肽为IVF治疗提供了一种促排卵的新方法，Abbara等进行了一项2期、多剂量、开放标签、随机临床试验，该研究将60名OHSS高风险女性随机分组，分别使用不同浓度kp-54作为诱导排卵的制剂以预防OHSS。

结果显示，接受亲吻肽治疗的女性中，卵母细胞成熟和胚胎形成的比例分别为95%和90%。其中，浓度为9.6 nmol/ kg- kp-54组的妊娠率最高。并且只有7%(4名女性)出现了OHSS，且无中度、重度或危重性OHSS。

此前，同一组测试了单次皮下注射不同浓度的kp-54诱导LH激增和卵子成熟。他们观察到，在1.6 nmol/kg和3.2 nmol/kg组中，卵母细胞很难回收。

基于此，他们又分别使用6.4 nmol/kg和12.8 nmol/kg剂量诱导卵母细胞成熟。分别产生了92%的受精卵和58%的高质量胚胎。通过分组实验，最终确定了一个最适的亲吻肽浓度范围。

患者预后表明亲吻肽诱导排卵是安全且耐受性良好的。数据表明，亲吻肽可以作为防止OHSS的新型促排卵制剂，它使得有OHSS风险的妇女取得了满意的妊娠率。

五、临床应用前景

Dhillo及其团队的研究发现，对健康男性进行亲吻肽静脉输注后，血浆LH、FSH和睾酮都有明显的增加。另外，向健康的绝经前女性注射亲吻肽会引起促黄体生成激素升高，这种效应在月经周期的排卵前期最为显著，这些研究表明亲吻肽在促黄体生成激素激增中的作用至关重要。

Jayasena等人将亲吻肽用于治疗功能性下丘脑闭经（HA）的不孕妇女，每天进行两次注射，发现确实有限刺激了血浆促性腺激素的升高。这种效应在第一次注射亲吻肽后非常显著，但在治疗两周后逐渐减弱。

不过，每两周注射一次亲吻肽可以使得促性腺激素反应更为持久。此外，在功能性下丘脑闭经女性中，LH反应是健康女性在卵泡期研究中的四倍。这可能是由于功能性下丘脑闭经患者对亲吻肽反应增强，或者垂体对促性腺激素释放激素作用的敏感性增加。

2013年4月，英国的一个研究小组报道了该国第一个使用亲吻肽成功诱导排卵的试管婴儿，其研究结果表明，30名志愿者中29名成功诱导排卵，28名成功获得优质胚胎，11名志愿者在胚胎移植后12天经抽血检查B-HCG结果显示成功妊娠，说明亲吻肽在体外受精治疗中也可以成功地诱导排卵并具有相当的成功率。

这些研究表明，亲吻肽作为一种更为天然的促排卵制剂，可以诱导卵泡的发育和促进排卵，与现有疗法相比，亲吻肽可能会刺激更自然的生殖激素释放模式，避免了控制性超促排卵的主要并发症卵巢过度刺激综合症(OHSS)的发生。

因此，亲吻肽有望成为治疗不孕不育的一种重要手段，帮助更多的患者实现生育愿望。

参考文献：

[1]Trevisan CM, Montagna E, de Oliveira R, Christofolini DM, Barbosa CP, Crandall KA, Bianco B. Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role in Human Reproduction? Cell Physiol Biochem. 2018;49(4):1259-1276. doi: 10.1159/000493406. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30205368.

[2]翟君钰. Kisspeptin与卵巢功能及排卵的关联性研究[D].山东大学,2014.

[3]Dhillo WS, Chaudhri OB, Patterson M, Thompson EL, Murphy KG, Badman MK, McGowan BM, Amber V, Patel S, Ghatei MA, Bloom SR. Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6609-15. doi: 10.1210/jc.2005-1468. Epub 2005 Sep 20. PMID: 16174713.